美国批准血浆疗法一(血浆治疗目前主要用于)

本文刊载于《三联生活周刊》2020年第38期，原文标题《疫苗的替代品》，严禁私自转载，侵权必究
既然疫苗存在那么多问题，我们为什么不想办法开发出疫苗的替代品呢？
主笔/袁越

8月3日，新冠肺炎康复者在英格兰利物浦的血库中心捐献血浆
血浆疗法
2020年8月23日，美国总统特朗普在白宫召开记者会，宣布美国政府正式批准血浆疗法用于治疗新冠病人，并将这一疗法称为“历史性的突破”。可实际上血浆疗法早在19世纪末期就被发明出来了，普鲁士细菌学家埃米尔·阿道夫·冯·贝林（Emil Adolf von Behring）还因为这项发明获得了1901年的诺贝尔生理学或医学奖，是该奖项设立之后的第一位获奖人。
简单来说，血浆疗法就是让哺乳动物感染某种病原体，等它痊愈后抽取血浆，用于治疗同类型的人类传染病。贝林用这个方法治疗白喉获得了成功，挽救了无数儿童的生命。
现在看来，血浆疗法的原理非常简单。痊愈后的哺乳动物的血液里肯定含有针对性的抗体，能够将入侵之敌“中和”掉。所以这个疗法本质上和疫苗差不多，只不过疫苗必须和接种者自身的免疫系统相互配合才能生产出针对病原体的保护性抗体，血浆疗法则绕过了这一步，直接为病人提供保护性抗体，最终的效果是相似的。
19世纪末期的科学家还不知道抗原抗体反应到底是怎么回事，只是凭直觉相信痊愈者身体里肯定含有某种能够杀死病原体的化学物质。贝林获奖后，医生们又尝试用血浆疗法治疗过天花、麻疹、猩红热、破伤风和小儿麻痹症，均取得了不错的效果。但当这些传染病的预防性疫苗被发明出来后，血浆疗法就被放弃了。
不过，医生们并没有将这个方法彻底遗忘。埃博拉怡情刚暴发时，医生们不知道如何对付它，便尝试用血浆疗法来治疗危重病人，只不过当时找不到合适的动物宿主，只能动员侥幸痊愈的埃博拉病人贡献出自己的血浆。
新冠怡情刚开始时，医生们同样束手无策，也曾尝试过血浆疗法。事实上，当特朗普在白宫宣布血浆疗法被正式批准时，美国已有79059名新冠患者使用过这一疗法了。
这些患者都是通过一个临时组织起来的互助小组获得治愈者血浆的，这个小组是由约翰·霍普金斯大学的阿图罗·卡萨德瓦尔（Arturo Casadevall）、梅奥诊所的麦克尔·乔伊纳（Michael Joyner）和阿尔伯特·爱因斯坦医学院的丽瑟－安妮·皮洛夫斯基（Liise-anne Pirofski）三位医生利用自己的业余时间组织起来的。这三位医生都已年过60岁，没有了升职的压力，也不再一心只想着赚钱了。要知道，这个项目不会有钱赚，也不会为他们赢得任何科学上的名誉，反而会让他们承担风险。但这三人都是经验丰富的老医生，知道血浆疗法很可能会有效，甘愿为拯救生命而冒一定的风险。事实证明血浆疗法确实有一定效果，一项涉及到525名重症病人的小型对照试验证明该疗法比对照组的死亡率低了57%。
但是，这项对照试验的规模还是太小，设计得也不够严谨，不足以证明血浆疗法确实有效。如果美国政府真的打算批准这项疗法，就必须进行一次正规的Ⅲ期临床试验，并通过试验确定血浆的规格、剂量、用法和副作用等等诸多指标，这才算符合要求。特朗普之所以在正式临床试验完成之前就急着宣布血浆疗法获批，不能不让人怀疑其中的政治目的。
当然了，即使血浆疗法真的通过了Ⅲ期临床试验，也不可能成为终止当前怡情的灵丹妙药，毕竟此法需要痊愈病人主动捐献自己的血浆，每治好一例病人很可能需要好几位痊愈者的血浆才够用，原材料的来源无法保障，很难让更多的患者获益。要想解决这个问题，只有想办法在工厂里生产出所需抗体才行。

8月26日，巴西一名兽医在给一匹马抽血。一项研究显示，马血液内的新冠病毒抗体要比人体内高很多倍
抗体疗法
免疫学的进步让科学家们意识到血浆疗法中真正起作用的是抗体，而抗体本身就是一种蛋白质，只要能想办法生产出这种蛋白质，就不需要再从哺乳动物或者痊愈者身上抽血了。
这个思路说起来很简单，但操作起来难度极大，因为抗体是一种非常复杂的蛋白质，要想在体外生产抗体蛋白极其困难。早年间科学家们通过细胞融合技术把癌细胞和专门生产抗体的B细胞融合在一起，制造出了一种兼具癌细胞的无限增殖能力和B细胞的抗体生产能力的融合细胞系。但这个方法难度很大，需要很长的时间进行试验才能成功，根本来不及应对新发传染病。
分子生物学技术出现后，科学家们可以把编码抗体的基因导入酵母细胞或者哺乳动物细胞中，然后在发酵罐里培养这些细胞，使之生产特定的抗体蛋白。用这个方法生产出来的抗体蛋白成本下降了很多，具备了一定的实用性，理论上完全可以用于生产出大量针对特定病原体的单克隆抗体。
就拿新冠来说，科学家们可以先抽取痊愈病人的血浆，从中提取出针对新冠病毒的抗体，测出这个抗体的氨基酸序列，倒推出编码这个抗体蛋白的DNA序列，再将这段DNA导入某种哺乳动物的细胞内，就能通过细胞培养的方式生产出大量的新冠单克隆抗体了。
当年“非典”暴发时就曾有科学家尝试过这个方法，但因为“非典”怡情结束得太早而半途而废了。不过当年的研究没有白费，美国天主教大学（Catholic University of America）的维克多·帕迪拉－桑切斯（Victor Padilla-Sanchez）博士利用电脑分析的方法，对当年发现的两个针对SARS病毒的抗体80R和m396进行了微调，使之能更好地应对新冠病毒。这么做可以不用另起炉灶，只要对“非典”抗体的DNA序列进行一点很小的改动就可以用于新冠了。
美国礼来制药公司（Eli Lilly）联合了另外几家生物技术公司，于5月29日正式开启了第一例新冠单克隆抗体临床试验，治疗对象为一名被医院收治的新冠重症病人。礼来公司的免疫学副总裁阿杰·尼鲁拉（Ajay Nirula）相信单克隆抗体疗法可以在疫苗出来之前帮助那些新冠病人减轻痛苦，降低死亡率，这是因为单抗具备很强的针对性，应该比那些通过临时改变适应征而仓促上阵的瑞德西韦（Remdesivir）或者地塞米松（Dexamethasone）等抗病毒药物要好很多。
美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）所长安东尼·福奇（Anthony Fauci）也很看好单克隆抗体的未来。“如果你想打个赌的话，我建议你把钱压在单克隆抗体上。”福奇曾对记者说，“在疫苗出来之前，单克隆抗体很可能会是最有效的解决方案。”
单克隆抗体疗法又可以被称为“被动免疫”（Passive Immunity）疗法，因为该疗法的原理和疫苗类似，不同的只是疫苗通过激活人体免疫系统而主动向病原体发起进攻，而单克隆抗体则通过协助免疫系统，被动地向病原体宣战。正因为是被动的，所以抗体疗法的药效只能持续大约三周的时间，此后抗体就会逐渐被降解，从而失去保护功能。但也正因为是被动的，抗体疗法不需要患者具备健康的免疫系统，对于那些老弱病残来说好处是非常明显的。
抗体疗法还有一点比疫苗有优势，那就是单克隆抗体是给病人用的治疗性药物，不是给健康人用的预防性疫苗，所以单抗的临床试验对象很容易找，对于安全性的要求较低，审批速度会更快，而且不太会遭到反疫苗者们的抵制，推广起来比较容易。
但是，单克隆抗体有个难以克服的缺点，那就是太贵。虽然基因重组技术这些年有了很大提高，但体外生产蛋白质仍然是一项非常复杂的工作，成本居高不下。举例来说，美国2018年的单克隆抗体疗法的平均价格是每人每年9.6万美元。如果用在新冠上的话价格肯定不会这么高，但也不是一般人能用得起的。所以美国政府的新冠“超高速计划”把绝大部分经费都投给了疫苗，只给单克隆抗体疗法投资了7.5亿美元。接受资助的礼来公司保证到2020年底前将会生产出10万剂单抗，但仅美国就至少需要4000万剂单抗药物，显然是不够用的。

（插图 老牛）
核酸抗体
最近几年，生物学研究领域的一大趋势就是目标分子从蛋白质向核酸转移。一旦某种蛋白质药物出现问题，大家首先就会想到是否能用核酸来代替，因为核酸操作起来要比蛋白质容易得多，价格也便宜得多。目前最具潜力的几款新冠疫苗之所以都是核酸疫苗，原因就在于此。
同理，抗体疗法也可以用核酸来代替。我们不需要在体外生产抗体蛋白质，再将其送入人体，我们可以只把生产蛋白质的图纸送入人体，让人体细胞自己来生产这种抗体蛋白。
除了成本低之外，这个方法还有一个优势，那就是反应速度快，最早开始人体试验的莫德纳公司的mRNA疫苗就是明证。这个优势在军事上的用途非常大，所以美国军方一直非常关注这项技术。就在去年，美国国防高级研究计划局（Defense Advanced Research Projects Agency，简称DARPA）出过一大笔钱，启动了一项名为“短跑”（Sprints）的项目，让几家研究机构尝试在两个月的时间内研发出一款针对特定传染病的核酸抗体。
其中，美国范德堡大学（Vanderbilt University）的科学家在60天内就研制出了一款针对寨卡病毒的核酸抗体，动物试验证明有效。一家名为AbCellera的加拿大生物技术公司则在60天内研制出了一款针对禽流感的核酸抗体，接受了这种抗体的小鼠经受住了20倍剂量禽流感病毒的攻击。美国威斯达研究所（Wistar Institute）则在60天里研制成功了针对埃博拉和寨卡病毒的核酸抗体，初步试验表明它们也能在宿主的肌肉细胞里诱导出足够多的针对性抗体。
本来DARPA还想再给这几家公司出一个难度更大的题目，没想到新冠暴发了，于是出题方从DARPA变成了大自然。上述这三家研究机构正在全力攻关，希望能赶在疫苗出来之前生产出一种高效的新冠核酸抗体，前文提到的礼来公司的临床试验用的就是AbCellera公司生产的新冠抗体。
核酸抗体虽然成本很低，但毕竟只是一张无法自我复制的抗体图纸而已，持久性依然不好。美国免疫学家贾斯汀·泰勒（Justin Taylor）博士提出，可以通过基因编辑技术（CRISPR-Cas9）对专门生产抗体的B细胞进行基因修饰，让它改为生产新冠抗体，再把改良过的B细胞注射进人体内，这样就可以源源不断地生产新冠抗体了。泰勒博士所在的弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）正在做这方面的研究，据说已经可以让一定比例的人类B细胞开始生产所需抗体了。这个方法也许会对一些不容易研发疫苗的传染病有帮助，比如艾滋病理论上就可以通过这个方法来防治。
不过，这个方法还需要解决异体排斥的问题。泰勒博士的下一个目标是研制出一种万能供体B细胞，在体外将其改装后就可以导入任何人的体内，帮助他生产出针对任何特定病原体的保护性抗体了。
结语
上述这三种疫苗的替代品短期内恐怕都无法大规模推广，但它们代表了免疫学研究的新方向。希望这次新冠怡情能让大家意识到传染病并没有离我们远去，类似新冠这样的大规模传染病以后肯定还会多次出现。政府和企业应该改变思路，事先投入充足的研究经费，开发出一大批更快更好的新技术，提前做好准备。
（参考资料：《Spillover》，David Quammen；《Plague Time》，Paul Ewald；《Living With Germs》，John Playfair；《History of Vaccine Development》，Stanley A.Plotkin；《The Vaccine Race：Science，Politics，and the Human Costs of Defeating Disease》，Wadman Meredith；《战疫——传染病能否根除》，南希·丽思·斯特潘著；《瘟疫与人》，威廉·麦克尼尔著；《逼近的瘟疫》，劳里·加勒特著；《他们应当行走》，戴维·奥辛斯基著；《致命选择：反疫苗运动是如何伤害我们的》，保罗·奥菲特著）
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